Uracilbelastingtest voorkomt bijwerkingen fluorouracil

10-30% van de patiënten die behandeld worden met fluorouracil of capecitabine ervaart ernstige bijwerkingen met ziekenhuisopname of zelfs overlijden tot gevolg. Het enzym dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) speelt hierbij een belangrijke rol. Een orale uracilbelastingtest is geschikt om voorafgaand aan behandeling de enzymactiviteit vast te stellen.
Fluoropyrimidines zijn al decennialang in gebruik voor de behandeling van verschillende soorten kanker. De bekendste fluoropyrimidine is fluorouracil, waarvan toediening plaatsvindt als bolus of langlopend infuus. Fluorouracil is als stof zelf niet beschikbaar in een orale toedieningsvorm, maar als de prodrug capecitabine. Capecitabine wordt in het lichaam door thymidinefosforylase omgezet tot de actieve metaboliet fluorouracil. Het enzym dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) speelt een belangrijke rol bij de afbraak van fluoropyrimidines, naast de afbraak van endogene pyrimidinebasen uracil en thymine.

Van meer dan 80% van de hoeveelheid fluorouracil in het lichaam vindt afbraak plaats in de lever, waar DPD in hoge mate aanwezig is. Het enzym DPD is een vertaling van het DPYD-gen waarvan 567 coderende varianten bekend zijn. Sommige hiervan zijn pathogeen doordat ze de activiteit van DPD verminderen. Dit leidt tot hogere concentraties fluorouracil in het lichaam en daarmee tot meer toxiciteit.

Gezien de rol van DPD bij het uracilmetabolisme, is onderzocht of oraal toegediend uracil als indicator bruikbaar is om DPD-activiteit te bepalen. De hypothese was dat bij individuen met een verminderde DPD-activiteit hogere uracilspiegels in bloed meetbaar zijn dan bij individuen met een normale DPD-activiteit. Uit onderzoeken bleek dat een test voorafgaand aan fluorouracil- of capecitabinekuren de dosering kan bepalen en zo ernstige fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit kan voorkomen.

Ondanks dat in de productinformatie van fluorouracil aanbevolen wordt DPD-enzym-activiteit te meten voor start van de behandeling, behoort het prospectief screenen van DPD-activiteit nog niet tot de standaardzorg binnen de oncologie en wordt het niet beschreven in de richtlijnen.

Dit kan komen doordat er internationaal geen consensus is over de optimale strategie om patiënten te identificeren die het risico lopen ernstige DPD-gerelateerde toxiciteit te ontwikkelen. Desondanks zijn er goed georganiseerde initiatieven in prospectieve setting waarbij DPD wel getest wordt, bijvoorbeeld genotypering van het DPYD-gen.

De door de onderzoekers uitgevoerde studies hebben geleid tot een testprotocol waarbij nuchtere patiënten ’s ochtends een drank met 1000 mg uracil innemen, gevolgd door bloedafname op 60 en 120 minuten via venapunctie. Als de uracil/dihydrouracilratio boven een vastgestelde afkapwaarde ligt, is de patiënt DPD-deficiënt en komt daarmee in aanmerking voor dosisreductie van fluorouracil of capecitabine. Deze uracilbelastingtest is praktisch goed uitvoerbaar en geschikt om toegepast te worden als standaardtest in een ziekenhuis.

Binnen de Treant Zorggroep is deze test geïmplementeerd als standaardzorg bij alle kankerpatiënten die nieuw starten met fluorouracil of capecitabine. Patiënten verdragen de test zeer goed en zonder bijwerkingen, aangezien uracil een lichaamseigen stof is en opgelost wordt in kraanwater.

 

Gepubliceerd op:  15 september 2017 767 x bekeken